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Paris 26 Mai 2005 - Mécanisme d'action d'un médicament anti-cancéreux
Des équipes du CNRS, de l'Inserm, de l'European Molecular Biology Laboratory et du Paul Scherrer Institute ont déterminé la structure d'un complexe entre un médicament anti-cancéreux et sa cible, la tubuline, une protéine clef de la division cellulaire. Ces travaux, publiés dans la revue Nature du 26 mai 2005, permettent d'envisager la conception de nouvelles molécules anti-tumorales. Ils ouvrent ainsi de nouvelles perspectives thérapeutiques dans le domaine du cancer.
La vinblastine est un alcaloïde naturel extrait des pervenches. Utilisée en cancérothérapie depuis une quarantaine d'années, elle a notamment permis d'inverser le pronostic des leucémies de l'enfant. Sa cible cellulaire est la tubuline, une protéine qui s'autoassemble pour constituer les microtubules.
Lors de la division cellulaire, les microtubules forment le fuseau mitotique, une structure nécessaire pour la bonne partition des chromosomes vers les deux cellules filles. Sous l'effet de la vinblastine, le fuseau mitotique est endommagé, les cellules ne sont plus capables de se diviser et s'engagent dans un processus de mort cellulaire. Les cellules tumorales, du fait de leur propension à se diviser, sont particulièrement sensibles à la vinblastine. Mais jusqu'ici le mécanisme moléculaire d'action de la vinblastine était mal compris.
Des chercheurs du Laboratoire d'enzymologie et biochimie structurales (CNRS) ont déterminé la structure d'un complexe tubuline-vinblastine, en collaboration avec des chercheurs de l'Unité Inserm 440 « Signalisation et différenciation cellulaires dans les systèmes nerveux et musculaire », de l'European molecular biology laboratory (EMBL), du Paul Scherrer Institute, et de l'Institut de chimie des substances naturelles (CNRS) (1). Ils ont montré, en analysant la structure atomique du complexe, que la vinblastine se fixe à l'interface de deux molécules de tubuline. En interférant ainsi avec les contacts entre tubulines, la vinblastine empêche leur assemblage en microtubule.
Les chercheurs montrent ici un nouveau mécanisme, différent de celui des taxoïdes, l'autre famille de médicaments anti-cancéreux ciblant la tubuline. Ces travaux ouvrent la voie à la synthèse de nouveaux médicaments, le défi étant de garder l'activité anti-cancéreuse de la vinblastine tout en limitant ses effets secondaires, neurotoxiques notamment. 
Action de la vinblastine (v) : les molécules de tubuline sont constituées de deux sous-unités, alpha et beta. En s'insérant entre les sous-unités alpha et beta de deux molécules de tubuline différentes, la vinblastine empêche la formation des microtubules.
© CNRS - LEBS |
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Notes :
(1) L'Institut de chimie des substances naturelles (ICSN) est le laboratoire qui a découvert la vinorelbine, un dérivé de la vinblastine également utilisé en clinique.
Références :
Structural Basis For The Regulation Of Tubulin By Vinblastine
Benoît Gigant1, Chunguang Wang1, Raimond B.G. Ravelli2, Fanny Roussi3, Michel O. Steinmetz4, Patrick A. Curmi5, André Sobel5 & Marcel Knossow1 Nature, 26 mai 2005.
1 : LEBS (CNRS), 2 : EMBL, 3 : ICSN (CNRS), 4 : PSI, 5 : Inserm
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